胃癌、免疫分子、警察和整风运动似乎是风牛马不相及的几个概念,联系在一起未免有些牵强,但实则不然。当我们在讨论胃癌的免疫细胞治疗的时候,这三个概念在某种程度上就有了一定的联系。
问渠哪得清如许 ,为有源头活水来。胃癌与免疫分子有何关系呢?我们从胃癌的发生发展谈起,机体犹如一个大社会,有着各种各样的细胞和组织,他们各司其职,共同维护机体的健康运转。其中机体的免疫细胞正如人类社会的“警察”,负责监视机体的“异己”和“叛乱”分子,一经发现,就尽其所能将其绳之以法,清剿歼灭。但是当机体免疫力消弱的时候,胃癌细胞就会逃脱免疫监视和攻击,从而先在胃的组织中不断增生繁殖,先产生早期癌变,然后发展为早期胃癌,再进一步发展壮大后又转移至其它其它的器官组织,烧杀掠夺,大肆扩充地盘,如果不受到干扰,就会无限地增生扩张下去,直至引起机体的死亡。
此长彼消,如果机体的免疫功能增强后,肿瘤细胞是否就会减弱甚至消失呢?让时光回到20世纪50年代,人们用甲基胆蒽诱导近交系小鼠产生肉瘤,将这些肉瘤细胞移植回原来经过手术切除肿瘤后的小鼠或预先用放射线灭活的此肿瘤细胞免疫过的同系小鼠,会产生肿瘤的特异性排斥反应,而如将这些肉瘤细胞移植给其他未经过上述处理的正常同系小鼠,则可产生肿瘤的生长及荷瘤小鼠的死亡。这个实验说明了2点,第一点,机体存在肿瘤特异性抗原,第二点,机体可诱发出肿瘤免疫反应。人们很自然就会想到,如何利用机体的免疫细胞来杀伤肿瘤呢?基于此,我们回头来谈整风运动。
那么,整风运动又从何谈起呢?整风运动是中国共产党在全党范围内进行的普遍的马克思列宁主义的教育运动。其中1941年的“延安整风运动”极大地统一了全党的认识,纯洁了党的队伍,提高了全党的思想水平和战斗力,为接下来的解放战争做好了充分的思想和人才准备。
但是,笔者所讲的“整风运动”当然不是指给我们的免疫细胞改造思想,而是指采取一些办法来增强免疫细胞的功能,使其能有效对付肿瘤细胞。打个不恰当的比方,一个地方社会治安很坏,流氓横行,犯罪分子气焰嚣张,地方百姓生灵涂炭,怎么办?问题的症结可能是我们的警察队伍出了问题,没有战斗力。如果想改变这种情况,我们有两种办法,一种办法,把警察队伍拉出去加以整顿、训练,然后再回到当地执行治安任务。另一种办法就是从其它社会治安好的地方抽调警察来执行打击犯罪的任务。与此类此,免疫细胞疗法的基本思想也是如此。我们可以从患者或者健康志愿者的血浆中分离出免疫细胞,将免疫细胞进行体外处理,加入特异性抗原和细胞因子刺激,筛选并大量扩增具有高度特异性的肿瘤杀伤性免疫效应细胞,然后回输到患者体内杀灭肿瘤。
以胃癌为例,我们知道,手术、放疗和化疗是当前胃癌治疗的主要三大手段,但人们在与胃癌斗争的过程中发现,手术和放化疗三大治疗模式难于彻底消灭肿瘤细胞。而减少肿瘤的复发、清除微小的病灶一直是肿瘤治疗研究的方向。基于对不同实验模型的研究发现,输注致敏的淋巴细胞可以导致肿瘤的消退,于是“过继免疫免疫治疗”逐步走向肿瘤治疗的前线。随着分子免疫学、分子生物学和肿瘤学的发展,免疫细胞治疗取得了令人鼓舞的成果。免疫细胞治疗技术已逐步从实验室走向临床应用,最近20年来肿瘤免疫治疗技术更是得到了广泛深入的研究和临床实践。
1985
年Rosenberg用LAK和TIL细胞过继免疫细胞治疗肿瘤在肿瘤研究领域引起了轰动,80年代末,LAK和TIL风暴更是席卷了我国。但是客观地说,经过一段时间的运动后,除黑素瘤、肾癌和淋巴瘤取得了一定的疗效外,免疫细胞疗法在其他肿瘤治疗领域疗效相对有限,过继免疫细胞治疗又陷入了低谷。但是正如科学领域的任何新生事物一样,科学总是呈螺旋形向前推进,一种新的技术在成熟以前不可避免地因其缺陷和不成熟而遭遇冷落。但是,新的技术毕竟是一个质的飞跃,有着强大的生命力,低谷往往预示一个新的高潮即将到来,而低谷只是技术向成熟演变的一个过程而已。免疫细胞治疗也是如此,在过去的十几年中,随着抗原递呈机制与 T细胞对特异性抗原识别机制的揭示 、众多重要的细胞因子及其功能的发现和分子克隆与细胞克隆技术的发展,使肿瘤抗原的鉴定与应用成为现实,促使体外定向诱导和扩增免疫细胞成为可能,所有这些进步推动肿瘤细胞免疫学研究及其临床应用成为肿瘤治疗研究中开展最广泛、最深入的领域之一。
2009
年卫生部于2009年正式颁布了《卫生部办公厅关于公布首批允许临床应用的第三类医疗技术目录的通知》以及附件3:《自体免疫细胞(NK细胞、T细胞)治疗技术管理规范(征求意见稿)》,其目的就是希望尽速推动自体免疫细胞治疗技术等第三类先进医疗技术平台和体系的建立。
2010
年4月29日
,美国食品药品管理局批准一种自体源性细胞免疫疗法药物(autologous cellular immunotherapy)Provenge (sipuleucel-T),用于晚期前列腺癌,FDA生物制品评估和研究中心的执行主任Karen Midthun博士表示,“Provenge的获批为目前治疗药物有限的晚期前列腺癌患者提供了一种新的选择”,新闻舆论称:这标志着肿瘤治疗进入一个免疫治疗的新时代。
合肥市第一人民医院正是在这样一种背景下,成立了安徽省第一家院士工作站,在姚开泰院士、吴祖泽院士的指导下,特别聘请南方医科大学附属珠江医院郭坤元教授常年在我院指导免疫细胞治疗和干细胞移植工作。目前接受免疫细胞治疗的患者已经超过100例次,配合放化疗,取得了较好的疗效。合肥市第一人民医院将为恶性肿瘤患者提供一个技术相对成熟,治疗规范的技术平台。
回到技术层面上来,过继性免疫细胞治疗回输入机体后,不可避免受到机体内存在的免疫坏境的影响,同期给予白介素-2和干扰素γ等免疫调节因子,可增加效应细胞在机体内引起的免疫反应。但是在机体内,如何使效应细胞充分地与肿瘤细胞接触?如何使得免疫细胞在体内维持较长的活性?如何解决免疫细胞在机体诱导正向免疫调节将是免疫治疗必须而且能够攻克的难关。
两岸猿声啼不住,轻舟已过万重山。随着临床研究的不断深入,我们对免疫细胞的“整风运动”必将引导我们取得对癌症斗争的伟大胜利。
(文/血肿科 鲍健)